Метилирование и детоксикация: ЧТО нужно знать

Сегодня я начну рассказ про важный и интересный биологический процесс, который работает от уровня ДНК до уровня мозга. Это один из «большой тройки»:

• гликирование,
• воспаление,
• метилирование (GIM).

Процесс метилирования - это один из наиболее ключевых механизмов метаболизма организма, зависящий от функций различных ферментов.

Тема метилирования очень велика, но сегодня я остановлюсь на важной функции метилирование – детоксикационной. Озабоченность длительным воздействием низких доз токсинов возрастает в связи с большим количеством данных о том, что воздействие даже низкой дозы может быть связано с развитием множества заболеваний и патологических состояний. Кроме внешних токсинов, метилирование снижает избыток биологически активных веществ, таких как адреналин, дофамин, эстрогены, гистамин и др.. Поэтому при дефекте метилирования, вызванном внешней интоксикацией, человек страдает от переизбытка этих веществ или их производных. Общепринятым маркером процессов метилирования в организме является гомоцистеин, уровень которого при нарушениях повышается.

Почему это важно

Метилирование – это присоединение одного атома углерода и трех атомов водорода (так называемой метильной группы – СН3) к другой молекуле. Удаление метильной группы называется деметилированием. Метильные группы – это своеобразные переключатели внутри вашего организма, которые контролируют буквально все:

• вашу реакцию на стресс,
• на производство организмом энергии из пищи,
• на работу мозга
• и даже очищение организма.

Все эти процессы в организме протекают посредством метилирования. Реакции трансметилирования (переноса метильных групп между органическими молекулами) выступают в качестве ключевых этапов во многих жизненно важных клеточных процессах, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов, биосинтез биологически активных веществ, например креатина, холина, адреналина. Учитывая универсальное значение реакций трансметилирования в процессах метаболизма, происходящих в каждой живой клетке, в последнее время поднимают вопрос о необходимости пересмотра существующих взглядов, недооценивающих значение метилового баланса у людей.

Метилирование и детоксикация

Одним из наиболее распространенных процессов обезврежива­ния веществ в организме является метилирование — введение в молекулу метильных групп. Метилирование — биохимическая реакция, в результате которой к какому-либо субстрату с помощью фермента катехол-О-метил-трансферазы присоединяется метальная группа (-СНЗ). Универсальным донором метальных групп в организме является s-аденозинметионин, образующийся в результате взаимодействия аминокислоты метионина с молекулой АТФ (аденозинтрифосфат). После того как s-аденозилметионин отдает метильную группу какому-либо субстрату, он превращается в s-аденозилгомоцистеин, а в последующем — в гомоцистеин. Гомоцистеин в дальнейшем может обратно превратиться в метионин с помощью фермента метионинсинтетазы. Но для такого превращения необходимы следующие кофакторы: витамины В2, В12 и фолиевая кислота.

В организме метилированию могут подвергаться амины, фенолы и тиолы. В результате метилирования образуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты. При метилировании чужеродных соединений и некоторых метаболитов переносчиком метильных групп является кофермент S-аденозилметионин. С участием метильных групп этого кофермента происходит метилирование перечисленных выше соединений. Реакции метилирования происходят под влиянием ферментных систем (метилтрансфераз).

1) Η-метилирование. При N-метилировании метильная группа S-аденозилметионина под влиянием N-метилтрансферазы присоединяется к атомам азота метаболитов или чужеродных соединений. По этому пути расщепляется адреналин.

2) О-Метилирование. Этому типу конъюгации подвергаются соединения, содержащие фенольные группы. Под влиянием ферментов (О-метилтрансфераз) метильная группа кофермента S-аденозилметионина присоединяется к атомам кислорода фенольных гидроксилов. Для реакции метилирования фенолов кроме кофермента требуется присутствие ионов магния или ионов других двухвалентных металлов.

3) S-метилирование. Некоторые чужеродные соединения, содержащие тиоловые группы (-SH), в организме подвергаются метилированию. При этом метильная группа кофермента S-аденозилметионина в присутствии ферментов (метилтрансфераз) переносится к атомам серы метаболитов или чужеродных соединений с образованием соответствующих S-метилпроизводных этих соединений.

Метилирование и детоксикация адреналина и дофамина

Поддержание нормального уровня метилирования играет важную роль в сохранении биохимического баланса в центральной нервной системе. SAM-зависимые процессы метилирования участвуют в образовании и расщеплении таких нейротрансмиттеров, как дофамин и серотонин. Расщепление адреналина, норадреналина и дофамина происходит по двум основным путям: окислительному дезаминированию и метилированию, причем в валовом отношении преобладает метилирование, катализируемое ортометилтрансферазой.

Продуктами метилирования являются метадреналин и метнорадреналин - физиологически инертные соединения, выводимые с мочой; они дают около половины всех продуктов распада катехоламинов. Дезаминирование, осуществляемое МАО, составляет около 10% всех реакций обмена этих гормонов. Большей частью окислительное дезаминирование происходит вслед за метилированием, с образованием ванилилминдальной кислоты, также выводимой с мочой. При нарушении процессов деградации нейротрансмиттеров их избыточное количество может привести к таким последствиям, как повышенная тревожность, бессонница, панические атаки.

Метилирование и детоксикация эстрогенов

Процесс превращения гормонов проходит в 2 этапа. 

На первом этапе эстрогены под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных продуктов: 2-гидрокси-, 16-гидрокси-, 4-гидроксиэстрогенов.

После прохождения 1 этапа превращений 2-гидрокси- и 4-гидрокси-метаболиты женских половых гормонов могут превратиться или в семиквиноны, соединения, которые обладают генотоксическим действием, или, с помощью метилирования, в 2- и 4-метоксиэстрогены, соединения, абсолютно безвредные для организма.

Если в организме женщины образуется большое количество свободных радикалов, которые истощают ресурс метилирования (в результате курения, чрезмерных физических нагрузок, воздействия токсических соединений и т.д.). у нее накапливаются агрессивные семиквиноны, из которых образуются опасные соединения. Если у женщины отсутствует оксидативный стресс при достаточно высоком уровне защитных реакций, например, метилирования, то образуются безвредные метоксиэстрогены.

Для такого метилирования требуются S-аденозилметионин (SAM) и магний в качестве кофакторов. СОМТ присутствует в большинстве тканей и преобразует катехолы в соответствующие метаболиты метиловых эфиров, которые являются более водорастворимыми и легче выводятся из организма, не накапливаясь в тканях!

Недавние исследования показали, что метилирование 4-ОН значительно уменьшает их отрицательную активность, в то время как 2-метоксиэстрон может проявлять полезные свойства, ингибируя канцерогенез рака молочных желез. Поэтому поддержание метилирования способствует поддержанию детоксикации эстрогенов и образованию большего количества «хороших» метаболитов.

Метилирование и детоксикация гистамина

Люди часто жалуются на головную боль, насморк, покраснение кожи, диарею, тахикардию или аритмию после приема определенных пищевых продуктов. Поскольку эти симптомы характерны для аллергических заболеваний, то пациентам обычно назначается аллергологическое обследование. Однако его результаты зачастую оказываются негативными, что не характерно для IgE-опосредованных иммунных реакций. Часто это бывает при отсутствии толерантности к гистамину из-за проблем с метилированием.

Гистамин вырабатывается в тучных клетках, базофилах, тромбоцитах и некоторых нейронах, внутри которых депонирован в гранулах и выделяется при стимуляции. Гистамин является мощным медиатором ряда биологических реакций. Отсутствие толерантности к гистамину вызвано дисбалансом между его синтезом и разрушением.

Гистамин может метаболизироваться двумя путями:

• путем окислительного дезаминирования с участием диаминооксидазы (DAO) (ранее известную как «гистаминаза»),
• путем метилирования с участием гистамин-N- метилтрансферазы (HNMT).

Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям: окисление (30%) и метилирование (70%).

При проблемах с метилированием у человека повышенный уровень гистамина и продукты, вызывающие его повышение, вызываю определенные проблемы.

Для избытка гистамина типичны:

• желудочно-кишечные симптомы,
• заложенность носа или насморк,
• головная боль,
• дисменорея,
• артериальная гипотензия,
• аритмии,
• крапивница,
• зуд,
• покраснение кожи,
• хрипы в легких.

Гистамин может вызывать головную боль как у страдающих, так и у не страдающих мигренью пациентов, и эта реакция является дозозависимой.

Желудочно-кишечные симптомы являются еще одним распространенным признаком и могут включать в себя неспецифические боли в животе, колики, вздутие живота и диарею.

Результаты биопсии толстого кишечника у пациентов с пищевой аллергией показали уменьшение активности HNMT в сочетании со снижением уровня деградации гистамина.

Истощение детоксикационного ресурса метилирования

При этом необходимо учитывать, что если на обезвреживание израсходуется значительное количество того или иного метабо­лита, то в организме образуется его дефицит, который в свою оче­редь может оказаться опасным. Одной из причин является роль метилирования в производстве и переработке глутатиона, который является главным антиоксидантом организма. Обычно глутатион восстанавливается в организме, кроме случаев, когда токсическая нагрузка становится слишком большой. Однако его "запас прочности" не у всех людей одинаков.

Начиная с 28 лет, его производство уменьшается с каждым годом примерно на 1%, и с каждым процентом падения уровня активного глутатиона возрастает риск возникновения опасных заболеваний.

В нормальных условиях организм производит и перерабатывает достаточно глутатиона для обезвреживания всех токсинов, которым вы подвержены. Однако, если на организм идет высокая токсическая нагрузка или нарушается часть цикла метилирования, то ресурсы человека могут серьезно снизится.опубликовано econet.ru

Автор: Андрей Беловешкин